中药饮片产业链质量控制标准进程与展望 [复制链接]

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来源：《南京中医药大学学报》,3(5)

中药饮片产业链质量控制标准进程与展望

季德1,李林1,王吓长1,张伟1,2,

苏联麟1,许金国1,*思勇3通信作者,陆兔林1通信作者

(1.南京中医药大学药学院;2.安徽中医药大学药学院;3.恩施职业技术学院生物工程学院)

近年来,国家相关部门不断加强对中药饮片的专项监督检查,如年国家食品药品监督管理总局开展药品“两打两建”专项行动,年国家药品监督管理局开展中药饮片质量集中整治,这些举措使中药饮片产业呈现持续良好的发展态势?但从近几年全国药品质量抽检情况来看,相对于其他药品,中药饮片的不合格率仍然处于高位,其主要问题有掺伪?非药用部位掺入过多?非法染色?非法增质量?硫磺熏蒸过度等,这些问题严重制约了中药饮片产业的健康发展?

中药饮片全产业链质量控制体系不健全是影响中药饮片质量的关键因素之一?如中药材种子种苗缺乏质量标准,中药材种植养殖缺乏技术规范,中药饮片炮制生产缺乏标准化工艺,中药材与饮片质量标准不完善等?要全面提升中药饮片的质量,需要从源头即种子种苗的质量标准出发,基于全产业链质量控制理念构建中药饮片质量标准体系,使中药饮片生产的每个环节都做到有质量控制标准可依,有质量控制标准必依,全产业链规范中药饮片生产?

1.1建立中药种子种苗的标准

种子种苗是保证中药材以及中药饮片质量的基础,种子种苗的标准化生产是生产优质中药材?中药饮片的根本保证?但目前我国中药材种子种苗存在标准缺乏?假种劣种混杂?种子种苗检验不规范?监管力度不够等问题,从源头上影响了中药饮片的质量?因此,在国家推进中医药标准化的大背景下,制定中药材种子种苗标准化生产体系,成为从源头上提升中药饮片质量的重要手段?

建立种子种苗标准化生产体系,需要在中药材道地产区收集来源清楚?成熟良好?饱满的种子种苗样本,在鉴定其基原的基础上开展种子品种纯度?净度?质量?发芽率(生活力)?健康度等方面的研究?同时应对种子种苗的繁育基地?田间生产管理?采收?加工?包装?贮藏等环节加以规范,确保种子种苗的质量?

1.2建立中药材种植技术规范

过去的中药饮片均由野生中药材加工得到,野生中药材因具有特定的生长适应条件,经过长期的生产发展逐渐形成了道地产区?近年来,随着人口增多,野生中药材遭到大量甚至过度采挖,导致野生中药材资源逐渐枯竭,人工种植已成为中药材的主要来源?但中药材种植过程中的盲目引种驯化,违规使用农药?化肥?膨大剂等,都对其质量产生负面影响?如半夏?防风栽培发生较大变异,丹参药材的栽培品较野生品皮部变浅,麦冬?何首乌?*参?苦参?当归等使用生长调节剂而提高产量等?因此,建立中药材种植技术规范是提升中药饮片质量的有效途径之一?

建立中药材种植技术规范,不仅要对中药材种植的整地?播种?移栽?灌溉?除草?施肥?病虫害防治等田间管理关键技术进行规范,还要推进无公害中药材生产基地建设?推进无公害中药材生产基地建设,有利于从源头上控制中药材农药残留?重金属等有害物质的残留,也是解决中药材农药残留?重金属超标等困局的有效途径之一?中药材生产基地在选择时不仅要考虑生产基地的空气?水?土壤等基本因素,还应根据种植基地的地理位置?气候条件?土壤类型并结合中药材传统的道地产区选择合适的品种?孟祥霄等从无公害生产基地灌溉水质量标准?土壤质量标准?环境空气质量标准三个方面建立了无公害生产基地的质量标准,并对优质中药材产地区划进行了研究,建立了“药用植物全球产地生态适宜性区划信息系统”,利用该系统可以对中药材栽培选地进行预测,指导中药材栽培基地科学选址,提高中药材品质,保证中药材质量?

1.3建立中药材采收加工技术规范

中药材的采收加工也是影响中药饮片质量的关键环节?孙思邈在《千金翼方》中指出:“夫药采取不知时节,不以阴干曝干,虽有药名,终无药实,故不依时采取,与朽木不殊,虚废人功,卒无裨益?”他还指出:“用药必依土地,所以治病,十愈八九……,不知采集时节……,所以治病,十不得五也”?但目前中药材采收重“量”轻“质”的现状使中药饮片的质量大受影响?如连翘抢青采收,白芍?杜仲提前采收,桔梗有时因为低价延迟采收等?部分中药材采收后在产地加工中使用硫磺熏蒸不仅仅是为了防虫防霉,而是用于保湿增质量?改善外观等,且缺乏使用规范,如川贝母?浙贝母?山药?天麻?白芍?白术等,对中药材?中药饮片的安全性带来影响,对人体的健康带来危害?

中药材采收要根据不同的药用部位?成药周期等选择合理的采收时间,建立中药材采收技术规范,对中药材采收年限?采收时间进行规范,确保中药材的质量?《中药材产地加工技术规范》(SB/T-)已经发布,对避免中药材有效成分的酶解?水解,避免在储存运输过程中出现霉烂?变质,提升中药材的质量具有积极意义?但中药材品种不一样,产地加工技术不尽相同,还需要针对不同的中药材依据SB/T-制定适合该药材特点的产地加工技术规范,以进一步确保中药材的质量?

1.4建立中药材等级标准

中药材具有药品和商品的双重属性,但从监管来看,中药材又具有农副产品的特性,其质量受地理?气候?土壤等自然环境影响且不可控,因此产生了质量差异?建立中药材商品规格等级,不仅便于在市场进行商品流通,还有利于生产优质中药饮片?

杨光等对目前中药材流通市场进行调查,总结市场上中药材商品规格等级主要有六类划分方法,即野生和栽培?个头大小?性状(颜色?气味?质地)?产地?产地加工?纯度,并认为品质是区分中药材规格等级的主要标准,需要从中药材的传统药效?质量检验?纯度?美观四个维度进行综合权衡,达到“品?质?性?效?用”的一致,在评价指标上应以传统药效作为优先评价指标?中华中医药学会发布的《中药材商品规格等级标准编制通则》指出:中药材规格等级划分的原则是基于药典?基于市场?简便实用三个原则,划分依据是“根据药材属性的非连续性特征,按基原?产地?栽培方式?药用部位?采收时间?加工方法等对不同交易品类进行规格划分”,并配套发布了人参等种中药材商品规格等级团体标准,这对促进中药材交易的优质优价?优质中药饮片的生产等具有积极作用?

中药饮片系指药材经过炮制后可直接用于中医临床或制剂生产使用的处方药品,中药炮制在中药饮片生产过程中不可或缺?中药炮制是中医药的一大特色,古往今来的名医大家,都非常重视中药的炮制?张仲岩在《修事指南》中提出:“炮制不明,药性不确,则汤方不准,而病症无验也?”陈嘉谟在《本草蒙筌》中提出:“凡药制造,贵在适中,不及则功效难求,太过则气味反失?”但目前中药饮片炮制生产还存在为达到药典指标而简化炮制工艺或不按工艺规程生产的现象,如人为减少蒸制地*?何首乌蒸制时间,减少盐附子?黑顺片漂洗次数来增加饮片质量?究其原因是因为中药饮片生产的净制?软化?切制?炮制?干燥等工艺缺乏技术参数,炮制辅料缺乏质量标准,生产线与生产设备的标准化?智能化还不够,因此须建立中药饮片炮制生产技术规范?

中药炮制技术需要在传承的基础上进行创新,要结合现代的质量控制技术和手段?方法,使中药炮制的原理科学化?炮制工艺规范化?产品质量标准化?炮制设备智能化,构建中药饮片炮制过程质量控制体系?赵重博等认为可以应用非接触红外测温技术对饮片炒制?炙制的过程进行在线监测,结合机器视觉技术?近红外以及二维红外检测等技术,对中药饮片炮制过程中的性状?水分?有效或指标成分含量等的变化进行实时监控,实现中药饮片炮制过程的智能化?信息化管理?*学思采用色彩色差计?电子鼻采集槟榔不同炒制品的色泽?气味特征参数,建立槟榔炒制“火候”判别的数学模型,对“火候”进行客观量化?解达帅采用机器视觉?电子鼻技术等对山楂的性状信息进行量化,结合山楂主要成分建立山楂品质评价模型,实现山楂不同炮制品的区分?Fei等建立了基于颜色测定和指纹图谱的山楂不同炮制品质量控制的方法?该法首先采用分光测色仪测定山楂果皮和果肉的颜色,利用百分位数法建立颜色参考范围,在此基础上,采用贝叶斯判别分析建立了预测山楂炮制程度的数学函数;同时指纹图谱分析指认了9个色谱峰,结合PCA分析并实现了对山楂不同炮制品的快速准确鉴别?

中药饮片生产技术规范的建立,还需要对中药炮制的共性关键技术如炒制?蒸制?煅制?蜜炙等进行研究,建立从中药材净制?水处理软化?切制?炮炙?干燥等环节的操作工艺参数,制定中药饮片炮制工艺SOP?同时要加快对中药炮制设备的开发,实现中药炮制过程的智能化?信息化,将经验式的生产过程用规范化?数字化的工艺参数取代,实现中药炮制的现代化生产?

我国中药饮片目前的执行标准主要是《中国药典》,自年版《中国药典》正式分列出饮片标准并执行至今以来,社会各界人士不断提出各种意见和修改建议,总体来看仍存在不少问题?如中药饮片质量标准不完善,以年版《中国药典》为例,收载的药材品种有个无炮制项;有个品种饮片项下仅有炮制方法,无任何检测项目;有77个品种饮片项下质量控制指标不完善?中药饮片质量标准缺乏整体性,年版《中国药典》收载的中药饮片仅有羌活?沉香等极少数单味中药饮片采用了特征图谱作为质量控制的手段,绝大部分中药饮片没有采用基于“药效组分”的整体观为基础的质量控制模式;中药饮片质量标准缺乏专属性,年版《中国药典》收载的厚朴药材?厚朴饮片?姜厚朴,厚朴饮片的质量标准除“检查”项下的水分?灰分的限定值与厚朴药材不一样外,其余均同厚朴药材;姜厚朴与厚朴饮片相比仅仅是厚朴酚的总量(厚朴饮片不少于2.0%,姜厚朴不少于1.6%)规定略有降低,其余均相同,完全没有体现姜厚朴的专属性和炮制的科学内涵?因此需要研究中药饮片特色的质量识别关键技术,构建体现中药饮片特色的质量标准体系?

3.1研究中药饮片特色质量识别关键技术

中药饮片是中医临床用药的重要形式,其质量直接关系临床用药的安全性和有效性,中药饮片基于“眼观?手摸?口尝”等传统质量模式主观性强,既不利于评价技术的传承,亦无法适应中药饮片不断增加的社会需求,采用显微鉴别?电子鼻?电子舌等构建可视化?数字化的中药饮片质量评价方法,已成为中药现代化研究的重要内容?*成禄采用智能手机显微镜实现了9组中药饮片的鉴定,吴莹等采用扫描电镜实现了浙贝母饮片的真伪鉴别,伍世元等运用电子鼻技术准确鉴别了不同产地?不同采收期的阳春砂,邹慧琴等根据砂仁气味的强弱准确鉴别砂仁的道地性,吴飞等通过电子舌来判断枳实的产地,熊萧萧等利用电子舌技术快速识别未知橘红样品的年份?

DNA条形码技术是近年来国际上快速发展的有关物种鉴定的新技术,可以实现对物种的快速?准确鉴定,目前已经用于中药鉴别领域并形成完善的中药DNA条形码鉴定体系?如刘玉萍等采用DNA条形码技术实现了对不同产地广藿香的鉴别,*林芳等采用DNA条形码技术实现了对不同产地肉苁蓉的鉴别,苏畅等采用DNA条形码技术实现了砂仁饮片的真伪鉴别?

生物评价是在特定的实验条件下,定性或定量评价供试药物作用于生物体系所表达出的特定生物效应?肖小河教授团队通过对药效物质不清的中药?有*中药?名贵中药等进行生物评价研究,从中药的安全性?有效性等方面推动了中药的标准化研究?在此基础上,提出了中药大质量观,建立了临床导向的中药质-效-量一体化评控研究,有利于建立中药饮片整体性和专属性的质量控制标准?

3.2研究建立体现中药饮片特色的质量标准体系

中药饮片的真伪?优劣评价是中药饮片质量评价的核心?我国中药资源丰富,品种繁多,地域广泛,各地方在长期用药的过程中形成了自己的特色,一药多名?一名多药的现象普遍存在,也有人为掺假等因素直接影响中药饮片的质量;再加上中药成分复杂,药理作用广泛,大部分中药饮片的物质基础?作用机制不明确,现有的中药饮片质量控制模式不能体现中医药的特色?基于此,江振作等结合肖小河教授的大质量观?刘昌孝院士的中药质量标志物(Q-marker),提出了“药材基原-物质基础-Q-marker-质控方法”的中药质量控制模式?药材基原主要解决中药真伪的问题,可以通过性状?显微?理化?色谱?波谱?DNA条形码等技术实现?物质基础-Q-marker-质控方法则是解决中药饮片质量优劣的问题,以正品药材为基础,深入开展物质基础研究,通过中药整体质量控制标准体系?等效成分群?细胞膜色谱?血清药物化学?代谢组学?多元网络回归?*性物质基础等Q-marker辨析技术找出中药饮片的Q-marker,据此建立基于多指标成分测定?中药谱效关系?大质量观的中药质量控制方法,构建基于“整体活性评价”和“指标成分测定”的双标准质量评价体系?郝敏等则基于Q-marker对饮片的质量控制进行研究,提出了饮片Q-marker的研究方法,以饮片炮制前后甚至是炮制过程中变化的化学成分作为饮片Q-marker来全面控制饮片质量,为中药饮片质量评价提供了新思路?

中药指纹图谱技术运用现代分析技术,对中药的化学信息以图形或图像的方式进行表征,同一中药不同生长环境指纹图谱不相同,道地产区和非道地产区中药的指纹图谱也不相同?刘会珍建立了莪术饮片不同品种?不同炮制品的指纹图谱,熊优等建立不同产地*芩片?酒*芩的HPLC指纹图谱,邓芸等建立了青皮饮片HPLC指纹图谱,范蕾对市售枳壳饮片建立HPLC指纹图谱并与伪品进行区别?他们在建立指纹图谱的基础上进行了指标成分指认?相似度评价?聚类分析等,从整体上控制了不同品种?不同炮制品?不同产地中药饮片的质量?

中药饮片指纹图谱虽然从整体上控制了中药饮片的质量,但中药饮片作为用于临床的处方药,将其质量评价与临床疗效相结合更能体现中药饮片的内在质量?中药谱效关系就是将中药指纹图谱与中药药效学进行关联,揭示中药的药效物质,体现中药炮制的科学内涵,是符合中医药理论体系的一种有效的中药饮片质量控制手段?王金梅等对酒女贞子特征图谱与抗氧化活性的相关性进行研究,得出酒女贞子药效不是由特女贞苷和红景天苷等个别指标成分的含量而决定的结论;王钰乐研究超高效液相色谱-质谱联用技术指纹图谱与抗炎药效的相关性,明确了*连发挥药效作用是盐酸小檗碱?*连碱?盐酸巴马汀等诸多成分共同作用的结果;彭伟进行焦槟榔的“HPLC谱-促胃肠动力活性”谱-效关系研究,阐明了槟榔炒焦“长于消食导滞”的炮制机制;徐芮对41个不同产地远志的指纹图谱和抗氧化?祛痰的药效学进行结合,得到了相关的药效峰,并采用一测多评建立了远志的质量评价模型,体现了中药饮片多成分?多靶点的作用特点?

3.3建立中药饮片等级标准

中药标准化行动计划旨在构建中药产业全链条的优质产品标准体系,中药饮片的等级标准化是中药标准化建设的重要组成部分?将传统?现代中药饮片质量评价方法进行有机整合,准确?客观的划分中药饮片等级,建立全国统一的中药饮片分级标准,有利于引导中药饮片产业向科学化?规范化发展?曹雪等采用复合质量常数对北柴胡饮片的等级进行了客观?有效地划分;邓哲等以质量常数为核心对*芩饮片进行了等级划分;欧小群等认为可以采用“两步法”划分*连饮片的等级?年,中国中药协会发布了中药饮片行业内第一个以“质量等级”区分中药饮片“商品规格”的标准《西红花质量等级》,该标准在《中国药典》年版的基础上,增加西红花的特征成分苦番红花素作为西红花的质量控制指标,以西红花苷?Ⅰ和西红花苷?Ⅱ的含量之和作为西红花质量等级的划分依据将西红花划分为特级?一级?二级,进一步推动了中药饮片等级标准的制定?《中药饮片等级标准编写通则》《中药饮片等级标准编制说明》等团体标准也即将发布,这将使中药饮片等级标准的制定进一步规范化,有利于中药饮片行业建立中药饮片等级标准,促进中药饮片行业的健康发展?中药饮片等级标准的制定,可以为中医临床提供优质饮片,也有利于实现中药饮片的优质优价,更为中药饮片的市场监管提供技术支撑?

中药饮片是中药临床用药的主要形式,其成分复杂,影响因素众多,包括基原?产地?种植?产地加工?炮制等诸多环节?刘昌孝院士提出中药的质量控制要把握“中药材-饮片-中成药”3大环节,建立3者的关联性和溯源性,进行“从药材到成药?从生产到市场?从产业到监管”的过程控制和溯源体系建设?对于中药饮片来说,构建“基地→中药材→中药饮片”的全产业链质量保证体系与溯源体系,必须从中药材种子种苗及中药材基地建设,中药材种植加工规范及标准,中药炮制技术(包括炮制辅料?炮制设备)以及包装贮藏等方面构建中药饮片产业链技术规范?同时通过建立中药饮片质量识别技术或方法,将与中药饮片质量相关的评价技术和方法实现数字化,建立符合中药饮片整体与专属特点的质量评价方法和标准,进一步提升中药饮片的有效性?安全性及质量可控性?

版权声明：本文来源于《南京中医药大学学报》,3(5)。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本