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第五届“医疗机构制剂发展论坛暨新药研发、转化实操要点”专题沙龙
/08/27兰州
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中药生产工艺验证合规研究要点及常见问题点评高级研修班
/08/27网络授课
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联系人：李海涛
基于质量源于设计的复方丹参滴丸混合工艺前馈控制方法研究
李瑶瑶1,2张凯旋1熊皓舒1赵万顺1韩明月1闫凯境1章顺楠1
1.天士力医药集团股份有限公司中药先进制造技术国家地方联合工程实验室2.中国药科大学
摘要混合工艺是中药固体制剂的关键操作单元之一，混合物料的粒度、密度、黏度等物理属性会直接影响制剂成型工艺性能，进而影响到产品质量，是需要进行控制的关键因素。滴丸剂混合工艺中物料的动力黏度会影响后续滴制工艺性能，进而影响滴丸产品的质量。该文以复方丹参滴丸混合工艺为对象，基于质量源于设计(qualitybydesign,QbD)理念，建立了一种基于原辅料属性的滴丸混合工艺前馈控制方法。首先，通过多批次原辅料属性数据相关分析和工艺机制分析，识别出了关键质量属性(criticalqualityattribute,CQA)-动力黏度，以及对CQA产生显著影响的关键物料属性(criticalmaterialattribute,CMA)-原料复方丹参提取物含水量、辅料聚乙二醇平均相对分子质量，以及关键工艺参数(criticalprocessparameter,CPP)-混合工艺温度；随后采用Box-Behnken试验设计，建立CMA、CPP与CMA之间的回归模型(R2PredΡred2=0.,RMSE=16.24),得到设计空间；最后，在设计空间范围内经3批次验证，基于混合中间体动力黏度目标值，可针对原辅料性质相应调整混合工艺温度，动力黏度实际值与目标值的相对偏差低于3.0%,能够达到对动力黏度属性的精准控制。该研究实现了对复方丹参滴丸混合工艺过程的前馈控制，有助于提高混合工艺中间体质量一致性，也为其他中药滴丸产品工艺过程质量控制研究提供参考。混合是指将2种或2种以上的物质均匀混合使其含量均匀一致的单元操作，是制备散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂等中药固体剂型的关键操作单元之一[1]。混合工艺影响药品质量及其安全有效性，对于其工艺过程控制，一方面要考虑原料有效成分及辅料的混合均匀度[2,3],另一方面要
