作者：李俊峡 韩莎莎（医院）
早在年Tamble等就发现部分有胸痛症状的患者，经冠状动脉造影检查显示并没有血管狭窄病变，只是冠脉血流速度明显减慢。我们把这种除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素，且在冠状动脉造影中没有发现明显冠状动脉病变，而远端血流灌注延迟的现象，叫做冠状动脉慢血流现象（coronaryslowflowphenomenon,CSFP）。
1慢血流的评价
目前，我们一般通过TIMI血流分级和（或）矫正的TIMI帧数计数来评价冠脉血流的速度。TIMI血流分级是指通过判断冠状动脉造影时造影剂到达远端血管的时间来评价冠状动脉血流的速度和灌注的完全性。正常为3个心动周期以内，如果需要3个心动周期以上才能完全充盈远端血管就可以认为冠状动脉血流速度减慢。矫正的TIMI帧数计数是以30帧/s的速度采集图像，计数造影剂从进入某支冠状动脉至造影剂到达该支冠状动脉远端标记处的帧数。由于前降支较回旋支、右冠状动脉长，将其所得帧数除以1.7得到矫正的前降支帧数，若血流帧数大于27帧，即可诊断为慢血流。
2临床表现
相关研究显示，接受冠脉造影的患者中约1％存在CSFP，尤其是对于出现急性冠脉综合征的患者,另外一项研究通过对怀疑有冠心病的患者行冠状动脉造影检查，发现其中7％的患者存在冠状动脉慢血流现象。可见CSFP在人群中存在一定的发生率，以往由于此类患者冠脉造影结果正常，医生常误认为其冠状动脉血流是正常的，不存在心肌缺血，也不对此类患者进行随访。目前随着对CSFP的研究深入，通过观察负荷状态下CSFP患者的代谢指标、SPECT、心电图、心脏超声等发现这些患者在负荷状态下可出现心肌灌注减少，从而导致心肌缺血。众多研究结果显示CSFP患者的临床表现多种多样，例如稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死、阵发性室性心动过速，也可以仅表现为反复出现不同程度的胸部不适。还有部分研究发现，CSFP患者可出现不同类型的心律失常，S.Acikel等研究发现发生急性冠脉综合症的CSFP患者可出现新发的间断的左束支传导阻滞。邹祎等研究发现CSFP患者中P波离散度较正常对照组明显延长，陈发性心房颤动的发病率升高。
3发生机制
3.1微血管病变
CSFP主要的病理改变是微血管官腔狭窄导致的功能性阻塞。冠状动脉系统由心外膜下冠状动脉和心肌内小血管（微血管）两部分组成。心外膜下冠状动脉血管输送血液，不对血流造成阻力，而微血管是冠状动脉血流阻力的主要来源，在心外膜下的冠状动脉没有固定狭窄时，调控心肌的血流灌注。微血管阻力与冠状动脉血流成负相关，微血管病变时冠状动脉阻力增高。Mosseri等通过心肌内膜活检，发现CSFP患者冠脉微血管存在纤维肌性增生、内膜增生导致细胞水肿、内皮细胞变性及毛细血管损伤等微血管病变，阐述了CSFP的病理学基础。Mangieri等同样通过电子显微镜发现CSFP患者细胞水肿、毛细血管损伤和微血管官腔变小，膨胀的细胞间质充满球状的纤维性物质，使细胞间的胶原减少，线粒体嵴扭曲，肌纤维混乱。以上研究结果提示微血管的病理性改变导致了官腔狭窄及功能性阻塞从而出现慢血流现象。
3.2动脉粥样硬化
CSFP患者虽然冠状动脉造影检查未见明显病变，但随着血管内超声在冠状动脉介入领域的使用，相关研究已经发现CSFP患者心外膜血管存在弥漫性内膜增厚、血管壁钙化和粥样斑块形成，同时还发现血流储备分数减低，而且与TIIMI血流帧数成负相关。颈动脉内膜-中膜厚度是早期动脉粥样硬化病变的标志，Camsari等通过血管内超声检查发现，CSFP患者颈动脉内膜-中膜厚度明显增厚，并与校正的TIMI血流帧数明显相关。另外，检测主动脉膨胀性，有助于早期检出动脉粥样硬化患者，Arat等通过超声检查发现CSFP患者的主动脉膨胀性明显降低、主动脉僵硬度明显增加。以上研究结果说明，虽然CSFP患者常规造影未见明显病变，但血管内超声却提示患者已存在动脉粥样硬化，CSFP可能为冠状动脉粥样硬化的早期表现。冠状动脉的粥样硬化导致了冠状动脉血流储备分数的降低，在CSFP患者心肌耗氧量增加时，出现反复的胸痛等心肌缺血表现。
3.3内皮功能损伤及血管舒缩因子分泌失调
血管内皮是人体最大的分泌腺，可产生和释放多种生物活性物质调节血管舒缩功能。血浆内皮素（ET）水平升高和内源性一氧化氮（NO）水平降低是内皮功能异常的表现，两者的平衡与冠状动脉血流速度密切相关。Sezgin等通过前臂动脉血流介导的血管舒张功能试验（flowmediatedvasodilation,FMD）证实校正的TIMI血流帧数与FMD的百分比呈强烈负相关，表明CSFP患者内皮释放NO的功能受到了损伤。PekdemirH等研究发现CSFP患者的ET-1水平较正常患者明显升高，证明ET-1可能在粥样硬化斑块形成的早期就造成血管张力的异常，它的升高可能导致了慢血流的发生。MangieriE等通过血管内超声证实管壁增厚与ET-1水平升高相关。另外，还有相关研究证实内源性血管舒缩因子分泌的异常可导致冠脉微血管阻力的升高，Yazici等发现CSFP患者血浆中肾上腺素和去甲肾上腺素水平显著升高，可能导致冠脉微血管收缩和慢血流现象。
3.4炎症反应
相当多研究发现，CSFP患者炎性标记物水平升高，提示炎症反应可能也参与了CSFP。李建*等测定CSFP患者的CRP和IL-6水平，发现CSFP患者的CRP、IL-6水平明显高于正常组,而且TIMI血流帧数与CRP、IL-6成正相关。Turhan等研究发现CSFP患者血浆细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子和选择素E2水平均明显高于冠状动脉血流正常者，提示炎症可能为CSFP发生的相关机制。KopetzV等发现临床表现为急性冠脉综合症的CSFP患者急性期较病情稳定时hs-CRP升高。以上相关研究提示炎症反应可能参与了CSFP的发生及发展。
3.5血小板功能异常
Cokce等研究发现CSFP患者较正常患者血小板聚集率显著升高，提示血小板功能的异常可能与CSFP相关。Sen等研究发现CSFP组患者的血小板体积（MVP）水平与冠状动脉疾病患者组无显著差异，两组MVP水平明显高于正常组，提示MVP水平可能与CSFP的发生相关。因此，我们猜想血小板功能的异常可能也与CSFP的发生相关。
4治疗
4.1双嘧达莫
由于冠状动脉微血管上缺乏硝酸酯类药物转化为有效代谢产物所必须的酶，因此硝酸酯类扩血管药物对CSFP患者的治疗无效。相反双嘧达莫可扩张管腔直径小于μm的小血管管壁，因此双嘧达莫可能对CSFP治疗有效。Mangieri等证实冠脉造影时冠状动脉内给予双嘧达莫可短期内改善慢血流患者的心肌供血。Kurtoglu等的研究发现CSFP患者口服双嘧达莫治疗1个月后复查冠脉造影并检测血流速度，发现大多数患者冠脉血流恢复正常，2/3患者胸痛症状缓解，1/3患者症状减轻。以上研究结果提示双嘧达莫可改善CSFP患者的心肌缺血。同时也有相关研究提出单纯影像学上证实的冠状动脉血流速度的改善可能并不是增加了缺血心肌的血流供应，而是发生了“窃血”现象，这不但不能改善患者的心肌缺血，还可能造成其他区域的心肌缺血，目前仍需相关的大样本临床试验对其疗效及预后进行系统评估。
4.2他汀类
相当多研究提示炎症参与CSFP的发生，他汀类药物不仅能降低胆固醇，还具有抗血栓、抗炎等作用，可直接改善血管内皮功能、减少心血管事件，因此部分学者提出他汀类药物可能对CSFP有一定的治疗作用。Cliskan等研究显示阿托伐他汀治疗CSFP患者8周，经食道超声心动图可见冠状动脉血流储备明显升高。Cakmak等研究显示给予CSFP患者口服瑞舒伐他汀治疗6个月后，单分子发射计算机断层CT心肌灌注显像可见心肌血流灌注明显改善。以上相关研究结果提示，他汀类药物可能对CSFP患者具有一定的治疗作用。
4.3钙离子拮抗剂
传统的钙离子拮抗剂在CSFP患者中的治疗效果不理想，因为冠状动脉的微血管内缺乏L型钙离子通道，微血管张力主要依赖T型钙离子通道。Miberfradil是一种长效T通道钙离子拮抗剂，由三个疏水基因、一个氢受体、一个S区构成。Beltrame等的研究显示CSFP患者服用Miberfradil后30min内有3/4的CSFP患者即刻冠状动脉血流增加，而心外膜冠状动脉的直径或心率-血压积无明显改变，该小组同时通过1年的观察发现，服用Miberfradil后1年CSFP患者的心绞痛症状减少了56％，持续疼痛大于20分钟的心绞痛症状下降了74％，舌下含化硝酸甘油的次数减少了59％，复查冠脉造影结果显示服药前18根TIMI血流2级的血管有13根血流恢复正常。以上相关研究提示该药可能对CSFP的治疗有效。但该药上市后不久就由于药物之间存在的相互作用而被厂家主动撤回，目前仍需相关研究进一步明确其对CSFP患者的治疗作用及安全性。
4.4尼可地尔
尼可地尔同时具有类硝酸酯作用和ATP敏感性钾离子（KATP）通道开放作用，既可以通过类硝酸酯作用扩张冠状动脉，又可以通过KATP通道开放作用扩张血管直径在-μm的微小阻力血管。Kawai等研究发现冠状动脉介入治疗前冠脉内注射尼可地尔可有效减少慢血流和无复流现象的发生。邹祎等研究证实长期尼可地尔治疗可以有效改善冠状动脉慢血流现象患者冠状动脉储备功能。另外有研究提出尼可地尔改善CSFP患者冠状动脉血流的另一个重要机制是改善内皮功能失调。Ishibashi等研究发现尼可地尔可显著降低CSFP患者CRP，降低炎症介质水平，减少氧化应激损伤，从而改善内皮功能。由此可知，尼可地尔可能对CSFP患者的治疗有效。
4.5其他
奈比洛尔是第三代β受体阻滞剂，对β1受体的亲和力是β2受体亲和力的倍，同时能激活人体心室上的β3受体，并且还具有一氧化氮介导的舒张血管和抗氧化属性S.Tiryakioglu等研究证实奈比洛尔可减少胸痛症状，降低CRP水平，显著提高冠脉血流。曲美他嗪为3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂，具有抗心肌缺血、抗氧化、抗凋亡、抑制血小板聚集、逆转血管内皮损伤的作用，Topal等研究发现曲美他嗪可提高CSFP患者的ET-1和NO水平，改善心肌缺血症状，提出曲美他嗪可用作CSFP的辅助治疗。前列地尔是广泛存在于人体内的生物活性物质，有抑制血栓形成、抑制动脉粥样斑块形成、扩张冠脉血管等作用，与CSFP的发病机制相对应，可能成为CSFP的有效治疗药物，邹武松等研究提示前列地尔针剂联合常规疗法治疗对CSFP患者有效。另外，国内相当多研究发现，中医中药对CSFP患者也有一定作用，如复方丹参滴丸、丹参多酚酸盐、丹红注射液、麝香保心丸等，这些中医中药可能通过扩张冠脉血管，降低血管阻力，减少血小板聚集，抗动脉硬化等相关机制，改善CSFP患者的心肌缺血症状。
5结语
根据目前相关研究结果显示，CSFP可能是多种机制共同参与的结果，其与心肌缺血的发生密切相关，临床表现多种多样，并可造成急性心血管事件，可能为缺血性心肌病的新的发病机制。目前有关其发病机制及治疗手段的研究尚不够充分，仍需完善相关研究，为以后CSFP的预防、诊断、治疗及预后提供指导，降低CSFP导致恶性心血管事件的发生，改善CSFP患者的心肌缺血症状，提高其生活质量。
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