乳腺癌是严重威胁女性生命健康的重大疾病之一，三阴性乳腺癌(TNBC)被认为是乳腺癌类型中的凶险之最，具有侵袭力强、恶性程度高的特点，并且内脏转移及局部复发率高。研究认为上皮间充质转型(EMT)在乳腺癌转移过程中发挥关键作用，而侵袭性伪足(invadopodia)的形成是EMT的关键步骤。一旦侵袭性伪足形成后会分泌基质金属蛋白酶MMP2和MMP9，并在突出物顶部富集跨膜型基质金属蛋白酶MT1-MMP，促使ECM降解，为肿瘤细胞的转移提供牵引力，并最终导致肿瘤细胞的转移。研究表明，调控PTEN/AKT信号通路可显著抑制乳腺癌细胞侵袭性伪足的形成，并减缓原发性肿瘤生长、减少肿瘤转移。因此，通过调控PTEN/AKT信号通路来抑制乳腺癌的侵袭转移具有重要的意义。
近日，广东药科大学药学院的梅文杰教授团队以丹参酮IIA为母体结构，引入咪唑环，设计合成了一系列丹参酮IIA-咪唑衍生物，并获得了这类分子的晶体结构。进一步的构效关系分析发现，共轭芳香环数量的增加有效提高了丹参酮IIA分子的抗肿瘤活性，其中末端苯环对位给电子取代基的化合物TA12表现出最好的抑制三阴性乳腺癌细胞侵袭转移的活性。此外，研究发现，TA12能激活ROS的释放并调控PTEN/AKT信号通路，抑制侵袭性伪足的形成，从而有效抑制在斑马鱼移植瘤模型中的乳腺癌细胞的增殖与转移。该研究不仅为丹参酮IIA的结构修饰提供了新的思路，也为后续针对三阴性乳腺癌的创新药物开发提供了活性先导分子。
图1.丹参酮IIA-咪唑衍生物的单晶结构
图2.丹参酮-咪唑衍生物TA12抑制乳腺癌MDA-MB-细胞在斑马鱼移植瘤模型中的增殖与远端转移
该研究成果在美国化学会学术刊物JournalofMedicinalChemistry上以封面论文报道。
该论文作者为：QiongWu,KangdiZheng,XiaotingHuang,LiLiandWenjieMei
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