摘要：目的研究醒脑静注射液对Beagle犬心血管和呼吸系统的影响。方法已成功埋入植入子的Beagle犬6只，拉丁方设计给药，设溶媒对照组，辅料对照组，醒脑静注射液1（XNJI1，含人工麝香）高、中、低剂量（1.41、0.71、0.35mg/kg）组和醒脑静注射液2（XNJI2，含天然麝香）高、中、低剂量（1.46、0.73、0.36mg/kg）组，XNJI1高、中、低剂量均约为人临床等效剂量的5.2、2.6、1.3倍；XNJI2高、中、低剂量均约为人临床等效剂量的5.1、2.6、1.3倍。辅料对照组给予等体积的0.5%聚山梨酯80溶液；溶媒对照组给予等体积氯化钠注射液。前肢iv给药，每2个给药组设1d洗脱期。利用DSI遥测系统连续测量给药前1h至给药后4h的心电、血压、呼吸等指标。结果各给药组及辅料对照组部分Beagle犬出现明显过敏症状，在给药后均出现持续10～45min的口鼻部发红肿胀、瘙痒，部分表现烦躁不安，辅料对照组最为明显。与溶媒对照组比较，XNJI1高剂量组及辅料对照组心率显著升高（P＜0.05、0.01），分别于给药后30min、1h恢复至给药前水平；辅料对照组给药后5、10、30minQTc间期显著延长（P＜0.01）；XNJI1高剂量组给药后10min、0.5h呼吸频率（BPM）显著升高，XNJI2高剂量组给药后5minBPM显著升高（P＜0.05、0.01），辅料对照组给药后BPM明显升高但无显著差异。XNJI1比XNJI2在心率、QTc间期、BPM等方面波动较大，但二者无显著差异。结论给予大剂量醒脑静注射液，Beagle犬出现不同程度类过敏反应症状及心电呼吸影响可能与辅料聚山梨酯80有关，临床使用应密切监测相关指标以确保用药安全。
醒脑静注射液（XingnaojingInjection，XNJI）由麝香、郁金、冰片、栀子4种中药提取物及辅料聚山梨酯80、注射用氯化钠制得，有清热解*、凉血活血、开窍醒脑之效。临床主要用于脑栓塞、脑出血急性期、颅脑损伤等疾病［1-5］，常见药物不良反应包括皮疹、胸闷、呼吸困难、过敏性休克等［6］。此制剂主要组分之一麝香有天然麝香、人工麝香之分，本实验通过iv给药两类XNJI来观察其对清醒Beagle犬心血管和呼吸系统的影响，并与辅料对照组比较，研究其是否存在潜在的不期望的不良影响，为临床研究和用药安全提供参考。
1 材料
1.1 动物
普通级Beagle犬6只，雌雄各半，体质量8.6～9.8kg（给予首次剂量时），北京玛斯生物技术有限公司提供，实验动物许可证号SCXK（京）-。
1.2药品与主要试剂
XNJI1（含人工麝香，规格：10mL，每1毫升含冰片0.94mg，批号）、XNJI2（含天然麝香，规格：10mL，每1毫升含冰片0.97mg，批号），二者均为市售，由江苏省药物研究所保存；聚山梨酯80，批号，购自南京威尔药业股份有限公司；氯化钠注射液，批号，购自信合援生制药股份有限公司。
1.3 主要仪器
JET清醒动物生理信号遥测系统（美国DSI公司）；XSDU电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；SW-CJ-2D双人单面超净台（苏州净化设备有限公司）；AWH-TC电子台秤（上海英展机电企业有限公司）。
2 方法
2.1 剂量设计依据
XNJI临床最大剂量为0.29mL/（kg·d）（按成人体质量70kg计），前期试验结果表明，单次给药5.0～8.0mL/kg，Beagle犬在给药过程中即出现严重组胺过敏症状，表现为口鼻耳眼结膜部充血，烦躁不安等，在2.0～3.0mL/kg剂量给药30min后出现耳口鼻部皮肤充血变红的组胺过敏症状。依据安全药理学相关指导原则［7-8］，XNJI1高、中、低剂量分别设为1.41、0.71、0.35mg/kg，约为人临床等效剂量的5.2、2.6、1.3倍；XNJI2高、中、低剂量分别设为1.46、0.73、0.36mg/kg，约为人临床等效剂量的5.1、2.6、1.3倍。辅料对照组给予等体积的0.5%聚山梨酯80溶液；溶媒对照组给予等体积氯化钠注射液。
2.2 动物分组与给药
Beagle犬6只，雌雄各半，采用拉丁方设计，不进行随机分组。单次前肢iv给药，给药体积3mL/kg，每2个给药组设1d的洗脱期。
2.3 指标检测
Beagle犬试验前已完成植入子（PA-C10-TOX-LA）植入手术，术后恢复健康无异常。每周称体质量，计算给药量，观察Beagle犬给药前后症状并记录。
以心电导联记录Beagle犬标准Ⅱ导联心电图，观察心率、心电图（QRS、P-R、Q-T、QTc）变化情况，QTc采用Bazett［9］公式计算。以血压传感器记录收缩压（SYS）、舒张压（DIA）及平均动脉压（MAP）的变化。以呼吸传感器、呼吸流量测定模块对犬呼吸定标，犬胸腹部绑带的伸缩记录潮气量（TV）、呼吸频率（BPM）变化。
使用PonemahPhysiologyPlatform软件采集给药前1h至给药后4h的数据。并标记以下时间点：给药前、给药后（按给药结束时间点计）5、10、15、30min及1、2、4h。
2.4 统计学处理
采用SPSS22.0进行统计学分析，检验方法：以球形检验（Mauchly’stestofsphericity）分析相关性。若P＞0.05，进行单变量方差分析；若P≤0.05，进行多变量方差分析或自由度校正，分析分组因素和时间因素有无效应［10］。根据需要进一步选择LSD法或Dunett参数检验法进行同时不同组、同组不同时比较。数据用±s表示。
3 结果
3.1 一般症状观察结果
各给药组及辅料对照组部分Beagle犬出现明显过敏症状。其中XNJI1低、中、高剂量组分别有2、2、3只；XNJI2低、中、高剂量组分别有1、2、2只；辅料对照组有5只，在给药后均出现持续10～45min的口鼻部发红肿胀、瘙痒，部分表现烦躁不安。过敏动物数及持续时间与聚山梨酯80浓度呈现一定相关性，辅料对照组表现最明显。
3.2 对心血管系统功能的影响
3.2.1 对心率的影响各给药组及辅料对照组给药后心率出现不同程度加快，存在分组因素和时间因素交互作用（P＜0.05）。与溶媒对照组比较，XNJI1高剂量组及辅料对照组心率显著升高，有显著差异（P＜0.05、0.01），并分别于给药后30min、1h恢复至给药前水平，见表1。
3.2.2 对P-R间期、QRS间期、Q-T间期、QTc间期的影响经分析，P-R间期、QRS间期、Q-T间期无明显分组因素和时间因素交互作用，无统计学意义。QTc间期分组因素和时间因素具有交互作用（P＜0.05），经分析，辅料对照组给药后5、10、30min对QTc间期具有显著延长作用（P＜0.01）。XNJI1组比XNJJ2组QTc间期波动大。见表2～5。
3.2.3 对血压的影响经分析，各组Beagle犬各时间点的SYS、DIA、MAP等指标与溶媒对照组比较无分组因素和时间因素交互作用，均无统计学意义。部分动物血压下降，给药后10min～2h逐渐恢复正常。见表6～8。
3.3 对呼吸系统功能的影响
3.3.1 对TV的影响与各组给药前及溶媒对照组同时间点相比，给药后TV无分组因素和时间因素交互作用，均无统计学意义。见表9。
3.3.2对BPM的影响经分析，给药后各组BPM出现不同程度升高，并逐渐恢复正常，个别组存在分组因素和时间因素交互作用（P＜0.05）。与溶媒对照组比较，XNJI1高剂量组给药后10、30minBPM显著升高，XNJI2高剂量组给药后5minBPM显著升高（P＜0.05、0.01），辅料对照组给药后BPM明显升高但无显著差异。XNJI1组比XNJI2组BPM波动大。见表10。
4 讨论
传统安全药理学方法中动物生理指征会因麻醉变化较大，试验结果不能完全反映所评价药物的情况。本试验采用遥测技术对清醒Beagle犬测定［11］，减少了因试验条件产生的系统误差，使药物评价更客观真实［12］。
XNJI主要成分之一麝香有人工麝香、天然麝香之分，本试验通过给药XNJI1、XNJI2发现Beagle犬均有类过敏反应症状出现，且对比发现静脉给予Beagle犬含人工麝香的XNJI1比含有天然麝香的XNJI2在心率、QTc间期、BPM等方面波动较大，由于制剂治疗急重病症的特殊性，应深入研究此制剂不同麝香的药效差异，人工麝香研制工艺尚有进一步优化提高的空间。人工麝香所含麝香酮含量虽低于天然麝香，但此制剂安全药理学研究无显著差异，有较大利用价值。
XNJI所含4味中药均无类似引起Beagle犬类过敏反应的研究。有研究表明Beagle犬对聚山梨酯80表现最为敏感［13］，且注射剂中含量越高，诱导体内产生类过敏反应标志物组胺越多，类过敏反应越严重，故推测Beagle犬口鼻部发红肿胀、瘙痒与辅料聚山梨酯80有关，辅料给药后30min对QTc间期具有一定的延长作用，反映心电异常，推测可能与辅料引发类过敏反应，心律暂时失常敏感性增高密切相关［14-17］。麝香开窍醒神、活血通经，一定量麝香能兴奋中枢，迅速透过血脑屏障发挥作用，推测本试验除溶媒对照组外，各组心率、BPM不同程度加快可能与聚山梨酯80引发类过敏反应有关，过敏使动物感觉不适，行为反应强烈，从而使心率、BPM在一段时间内升高，暂时掩盖了聚山梨酯80减慢心率的副反应，且麝香、麝香酮均能兴奋动物呼吸，使动物BPM和深度增加［18］，当治疗剂量出现明显的呼吸兴奋时，应进一步开展体内或体外试验。XNJI可改善循环，活血化瘀，在一定程度上可能会引起血压的降低，且聚山梨酯80具有降压副作用［14］。
推测研究中Beagle犬出现不同程度类过敏反应症状及心电呼吸影响可能与辅料聚山梨酯80有关，临床使用该制剂时，应密切监测心率、血压、BPM等指标及类过敏反应症状，防止出现严重的类过敏反应，以达到临床用药安全。此外，在含聚山梨酯80的注射剂药物安全评价中，应区分聚山梨酯过敏反应与药物引发的过敏反应以保证药物安全性评价的客观性。
参考文献（略）
来源：李莎莎，王虎斌，丁亚*，刘晶，樊昌艳.醒脑静注射液对Beagle犬心血管和呼吸系统功能的影响[J].药物评价研究,,43(12):-.
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