标口签〡生物医药
关键词〡离子液体氢键载药量
尽管药物聚合物广泛用于通过强大的分子间氢键和离子键抑制药物重结晶，但以药物释放速率或不与药物结合的透皮贴剂中的药物释放量为代价，可以提高药物的稳定性。为了克服困难，这项研究旨在增加利用新型药物离子液体（drug-IL）的策略进行药物装载，并阐明了潜在的分子机制。在这里，分别选择萘普生（NPX）和三戊胺（TAA）作为模型药物和相应的抗衡离子。此外，选择了羧基压敏胶粘剂（PSA）作为模型聚合物。合成了药物-IL（NPX-TAA），并通过差示扫描量热法（DSC），傅立叶变换红外光谱（FTIR）和质子核磁共振对其进行了表征。使用显微镜研究，X射线衍射，荧光光谱和溶解度参数计算来评估NPX-TAA和PSA之间的可混溶性。另外，通过FTIR，拉曼光谱，DSC，X射线光电子能谱（XPS）和分子对接揭示了结晶抑制的分子机理。最后，使用体外药物评估了NPX-TAA高负荷贴剂的释放模式释放并通过皮肤渗透实验验证。结果表明PSA中的载药量增加了5.0倍，这是由于强离子氢键的协同效应所致（强度降低和O-H峰的蓝移）所致。在NPX-TAA和PSA-COO-之间形成PSA中的COOH），在NPX-TAA和PSA的羰基之间形成正常氢键（PSA中COO峰的红移）。此外，通过XPS光谱中新的峰出现（结合能：.0eV），TAA的-NH+被确认为离子氢键的分子基础。而且，药物释放高即使在高载药量的情况下，与对照组（72.4±2.2％）相比，也达到了百分之八（80.8±1.8％）。因此，这项研究引入了一种有效的药物-IL方法来增强药物载量，并阐明了崭新的作用机制，这为开发高药物载高释放贴剂提供了有力的工具。
图1.(a,b)FTIR光谱表征NPX-TAA的形成;(c)FTIR光谱表征低载药时NPX-TAA与PSA的相互作用;(d)FT-IR光谱表征高载药时NPX-TAA与PSA的相互作用。
（图片来源：Mol.Pharmaceutics,18,3,–）
用FTIR分析了NPX、TAA及其对应的NPX-TAA。从图1a可以看出，带有羧基的NPX在去质子化(NPXTAA)后在.81cm1.10附近出现O-H伸缩振动，特征峰消失。从图1b可以看出，NPX的C=O伸缩振动和TAA的C-N伸缩振动分别出现在.46和.75cm-1处当NPX-TAA形成时，两个特征峰明显减弱甚至消失。此外，在.22cm-1处发现了一个新的峰，这是由羧基阴离子的反对称伸缩振动引起的FI-IR结果表明，NPX和TAA之间形成了离子相互作用。
图2.空白贴片、含NPX贴片、含NPXTAA贴片保存1个月后的显微照片。标尺为10μm。
（图片来源：Mol.Pharmaceutics,18,3,–）
图3.(a)NPX和(b)NPX-TAA斑块的XRD衍射图。
（图片来源：Mol.Pharmaceutics,18,3,–）
确定了PSA中的NPX-TAA和NPX溶解度（图2），这显示了在室温下储存1个月后，NPX-TAA和NPX在不同载药量下的显微照片。NPX在PSA中的溶解度较低（3％），与先前的研究非常吻合。此外，在含有30％的斑块中未观察到晶体NPX-TAA，等于15％NPX。但是，那NPX-TAA中装载的斑块中的晶体与NPX，可能归因于高载药量和高载药量PSA.18的粘度结果表明，药物溶解度通过使用药物-IL策略，PSA的改善提高了5倍，证明了NPX-TAA与PSA并支持促进药物从以下方面的被动扩散。
通过XRD检测了PSA中NPX和NPX-TAA的结晶，以研究其混相差异(图3)。NPX在2θ=19.13处表现出最强烈的布拉格峰。在13%NPX或%NPXTAA负荷范围内，NPX的尖峰消失，这表明NPX在PSA中处于非晶态或存在强烈的药物PSA相互作用此外，在4%w/wNPX/PSA和%w/wNPX-TAA/PSA存在的情况下，NPX在26.24和26.28处出现了峰移，表明晶体的形成。而NPX/PSA和NPX-TAA/PSA的XRD图谱与纯药有显著差异。因此，我们推测药物溶解在粘接剂中，从粘接剂中再结晶，导致晶体转变。
图4.NPX,TAA和PSA在低和高载药时的相互作用。
（图片来源：Mol.Pharmaceutics,18,3,–）
通过分子对接，获得药物与PSA的首选结合位点，在理论水平上证实了上述结果。低载药时(图4)，TAA与PSA的距离为4.?，大于形成氢键的最大距离(4.0?)。而TAA与NPXCOO与PSACOO的NH+距离分别为2.和2.?，均表明PSA与NPXTAA之间形成了离子氢键。此外，当TAA浓度高于PSA中羧基含量时，TAA也有机会被质子化(1.?)，其他TAA仍以游离TAA形式存在。对于NPXTAA，离子氢键(2.?;2.?)在NPXTAA和PSA之间形成。另外，PSA中过量的NPXTAA整体与羰基发生相互作用，这主要是由于NPX与TAA之间存在较强的离子相互作用
结论：综上所述，药物IL是一种很有前途的增加药物载药量的策略，它避免了透皮贴片载药量与释放量之间的折中。全新的分子机制是强离子氢键与正常氢键相互作用的协同效应。此外，离子氢键的分子基础是质子化的TAA(NH+)，它能够同时与NPX和PSA相互作用。因此，本研究展示了药物IL作为一种全新的、有效的抑制药物结晶的方法的潜力，拓宽了我们对贴片结晶抑制分子机制的认识。
该文已发表在Mol.Pharmaceutics上
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